Ia kemudian diangkat Presiden Abdurahman Wahid atau Gus Dur menjadi Menteri Pertahanan Republik Indonesia, kemudian Menteri Kehakiman pada tahun 2000 hingga 2001.
Selain sebagai pengajar, Mahfud MD juga merupakan politisi dan pernah menjadi Anggota DPR RI pada tahun 2004 hingga 2008.
Baca Juga: Biodata dan Profil Ferdinand Hutahaean, yang Getol Kritik Anies Baswedan umur, agama dan Karirnya
Ia duduk di Komisi III pada tahun 2004-2006. Kemudian duduk Komisi I pada tahun 2006-2007.
Kemudian duduk di Komisi III pada tahun 2007-2008 dan menjadi Wakil Ketua Badan Legislatif DPR-RI pada tahun 2007-2008.
Puncak karir ia peroleh saat menjadi Ketua Mahkamah Konstitusi Republik Indonesia pada tahun 2008 hingga 2013.
Berbagai terobosan hukum ia lakukan saat menjadi Hakim Mahkamah Konstitusi tersebut.
Mahfud MD juga dikenal sebagai Anggota Dewan Pengarah Badan Pembinaan Ideologi Pancasila pada tahun 2018 bersama dengan Megawati.
Kemudian pada tahun 2019, Mahfud MD diangkat Presiden Joko Widodo menjadi Menkopolhukam.
Mahfud MD lebih dikenal sebagai staf pengajar dan Guru Besar Fakultas Hukum Universitas Islam Indonesia (UII) Yogyakarta sejak tahun 1984.